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DEU1 - PAR-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1) - Google Patents Analysen thrombophlebitis Rate

Stickstoff enthaltende heterobicyclen als factor xa inhibitoren Nitrogen-containing factor xa inhibitors as heterobicycles translated from German DE T2, Analysen thrombophlebitis Rate.

Verbindung der Formel A oder B: Compound of formula A or B: G ausgewählt ist aus: A compound according to claim 1, wherein: G is selected from: H, Y, XY; B is selected from: A compound according to claim 2, wherein: A compound according to claim 3, wherein: B ausgewählt ist aus XY, einem Phenylrest, einem Pyrrolidinrest, einem Morpholinrest, einem 1,2,3-Triazolylrest und einem Imidazolylrest und substituiert ist mit 0 bis 1 Rest R 4a ; A compound according to claim 4, wherein: B ausgewählt ist aus: A compound according to claim 5, wherein: B is selected from: A compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: A pharmaceutical composition comprising: Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 zur Verwendung in der Therapie.

A Analysen thrombophlebitis Rate according to claim 1, 2, 3, 4, Analysen thrombophlebitis Rate, 6 or 7 for use in therapy. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, Analysen thrombophlebitis Rate, 6 oder 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer thromboembolitischen Störung. Use of the compound according to claim 1, 2, 3, 4, Analysen thrombophlebitis Rate, 5, 6 or 7 for preparing a medicament for treating a disorder thromboembolitischen.

Diese Erfindung betrifft allgemein Stickstoff-enthaltende Heterobicyclen, welche Inhibitoren von Trypsin-ähnlichen Serinprotease-Enzymen sind, speziell von Faktor Xa, Arzneimittel, welche diese enthalten und Verfahren, welche diese als antikoagulierende Mittel zur Behandlung und Vorbeugung thromboembolitischer Störungen verwenden.

This invention relates generally to nitrogen containing heterobicycles, which are inhibitors of trypsin-like serine protease enzymes, especially factor Xa, pharmaceutical compositions containing them, and methods using these thromboembolitischer as anticoagulant agents for treatment and prevention of disorders. Ring E contains N atoms and M is a variety of rings including pyrazole and triazole, is.

Activated factor Xa, whose actual main Analysen thrombophlebitis Rate is the generation of thrombin by limited proteolysis of prothrombin, occupies a central position which combines the intrinsic and extrinsic activation mechanisms eventually common pathway of blood coagulation. Probable role of the complex in the Analysen thrombophlebitis Rate of blood coagulation.

Since it is calculated that one molecule of factor Xa can generate molecules of thrombin Elodi, S. Probable role of Analysen thrombophlebitis Rate complex in the amplification of. Blood coagulation Thromb Res15, Deshalb werden wirkungsvolle und spezifische Inhibitoren für Faktor Xa als potentiell wertvolle therapeutische Mittel zur Behandlung von thromboembolitischen Störungen benötigt.

Therefore, potent and specific inhibitors of factor Xa are needed as potentially valuable therapeutic agents for the treatment of disorders thromboembolitischen. Es ist daher wünschenswert, neue Inhibitoren von Faktor Xa zu entdecken. It is thus desirable to discover Analysen thrombophlebitis Rate factor Xa inhibitors.

Folglich ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Stickstoff-enthaltende Heterobicyclen, welche als Inhibitoren von Faktor Xa nützlich sind, oder pharmazeutisch verträglichen Salze oder Prodrugs davon bereitzustellen. Accordingly, an object of the present invention to provide novel nitrogen containing heterobicycles which are useful as inhibitors of factor Xa, or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof is provide.

Another object of the present invention is to provide pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of at least one of the compounds of the invention or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof. Another object of the present invention is to provide a method for the treatment of thromoembolitischen disorders, comprising administering an effective amount of at least Analysen thrombophlebitis Rate compounds of the invention or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, to a host in need of such treatment.

Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Analysen thrombophlebitis Rate bicyclische Verbindungen zur Verwendung in der Therapie bereitzustellen. Another object of the present invention is to provide novel bicyclic compounds for use in therapy. Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung neuer bicyclischer Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer thromboembolitischen Störung bereitzustellen. Another object of the present invention is to provide the Analysen thrombophlebitis Rate of novel bicyclic compounds for preparing a medicament for treating a disorder thromboembolitischen.

Diese und weitere Aufgaben, welche in der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich werden, sind durch die Entdeckung des Erfinders, dass Verbindungen der Formeln A und B These and other objects, which will become apparent in the following detailed description are by the discovery of the inventor that compounds of formulas A and B oder pharmazeutisch verträgliche Salz- oder Prodrugformen davon wirkungsvolle Inhibitoren von Faktor Xa sind, erreicht worden.

Y is selected from: U is in each occurrence selected from 0, 1, 2 and 3. B ausgewählt ist aus den Resten: B is selected from the radicals: Die hierin beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren aufweisen. The compounds described herein may have asymmetric centers. Compounds of the invention containing an asymmetrically substituted atom may be isolated in optically active or racemic forms. Im Fachgebiet ist gut bekannt, wie man optisch aktive Formen herstellt, wie zum Beispiel durch Auflösung racemischer Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien.

In the art is well known how to prepare optically active forms, such as by resolution of racemic forms or by synthesis from optically active starting materials.

Cis and trans geometric isomers of the compounds of the invention are described and may be isolated as a mixture of isomers or as separated isomeric forms. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur sind gewollt, ausser die spezifische stereochemische oder isomere Form ist besonders angegeben.

All chiral, diastereomeric, racemic forms and all geometric isomeric forms of a structure are intended, unless the specific stereochemistry or isomeric form is specifically indicated. All processes used to prepare compounds of the invention and intermediates produced thereby are considered part of the present invention.

The term "substituted", as used herein, means that the one or more hydrogen atoms are replaced at the indicated atom with a selection from the indicated group, provided that the normal valency of the atom indicated is not exceeded and the substitution results in a stable compound. Ketosubstituenten liegen an aromatischen Einheiten nicht vor. There are no keto substituent of the aromatic units. The present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds.

Isotopes include those atoms that have the same atomic number but different mass number. For example, in general, without limitation, include isotopes of hydrogen and deuterium tritium. Isotopes of carbon include C and C a. Wenn eine Variable z. R 6 mehr als einmal in einer der Konstituenten oder Formeln einer Verbindung vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von jedem weiteren Vorkommen. If a variable z. R 6 occurs more than once in any of the constituents or formulas of a compound, its definition at each occurrence is independent of any other occurrence, Analysen thrombophlebitis Rate.

Daher kann, falls zum Beispiel von einer Gruppe gezeigt wird, dass sie mit 0 bis 2 R 6 substituiert ist, diese Gruppe gegebenenfalls mit bis zu zwei R 6 Gruppen substituiert werden, und R 6 wird bei jedem Vorkommen unabhängig von der Definition von R 6 ausgewählt werden.

Therefore, if it is shown, Analysen thrombophlebitis Rate, for example, by a group that is substituted with R 6, this group being optionally substituted with up to two R 6 groups are substituted, and R 6 is independently from the definition of R 6, at each occurrence be selected.

Falls von einer Bindung zu einem Substituenten gezeigt wird, dass sie eine Bindung kreuzt, die zwei Atome in einem Ring verbindet, dann kann ein derartiger Substituent an jedes Atom am Ring gebunden sein.

If it is shown by a bond to a substituent that it crosses a bond connecting two atoms in a ring, then may be bonded to any atom on the ring such substituent. Wenn ein Substituent aufgelistet ist, Analysen thrombophlebitis Rate, ohne dass das Atom angegeben ist, über welches ein derartiger Substituent mit dem Rest der Verbindung einer gegebenen Formel gebunden ist, dann kann ein derartiger Substituent über jedes Atom in einem derartigen Substituenten gebunden sein.

When a substituent is listed without the indicated atom via which such substituent is bonded to the remainder of the compound of a given formula, then may be bonded via any atom in such substituent such substituent.

As used herein, is intended to include both branched and straight-chain Analysen thrombophlebitis Rate aliphatic carbon hydrogen radicals, which have a specified number of carbon atoms, a "radical".

Examples of alkyl radicals include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl and s-pentyl group, a, are but not limited. Examples of haloalkyl include trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl and Pentachlorethylgruppe, but are not limited thereto.

Examples of alkoxy radicals include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, and s-pentoxy group, a, are but not limited. An "alkynyl" is intended to include hydrocarbon chains having straight or branched configuration and one or more triple carbon-carbon bonds which may occur in any stable point along the chain, such as ethynyl or propynyl. Ein "Halorest" oder "Halogenatom", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet ein Fluor- Chlor- Brom- und Iodatom; A "halo group" or "halogen", as used herein, refers to a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom; und "Gegenion" wird verwendet, um kleine negativ geladene Spezies, wie zum Beispiel Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat und Sulfat, darzustellen, Analysen thrombophlebitis Rate.

Wie hierin verwendet, Analysen thrombophlebitis Rate, soll "Carbocyclus" oder "carbocyclischer Rest" jede stabile 3- 4- 5- 6- oder 7-gliedrige monocyclische oder bicyclische Verbindung oder 7- 8- Analysen thrombophlebitis Rate, 9- oder gliedrige bicyclische oder tricyclische Verbindung bedeuten, wobei jede davon gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann.

As used herein, "carbocycle" or "carbocyclic residue" is any stable 3- 4- 5- 6- or 7-membered monocyclic or bicyclic compound or 7- 8- 9- Analysen thrombophlebitis Rate,Analysen thrombophlebitis Rate, mean or membered bicyclic or tricyclic compound, each may be partially unsaturated or aromatic saturated thereof.

Examples of such carbocycles include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, cyclooctyl, [3. As used herein, the term "heterocycle" or "heterocyclic system" mean a stable 5- 6- or 7-membered monocyclic or bicyclic or a 7- mean 8- 9- or membered bicyclic heterocyclic ring which may be saturatedpartially unsaturated or unsaturated aromaticand which consists of carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 hetero atoms consisting, which are independently selected from N, NH, O and S, and include any bicyclic group, defined wherein each of the above- heterocyclic rings is fused to a benzene ring.

Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. The nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized. Der heterocyclische Ring kann an den Rest, an den er gebunden ist, über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, was zu einer stabilen Struktur führt. The heterocyclic ring may be attached to the rest, to which it is attached via any heteroatom or carbon atom which results in a stable structure.

Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff- oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, falls die so erhaltene Struktur stabil ist. The heterocyclic rings described herein may be substituted, if the structure thus obtained is stable on carbon or on a nitrogen Analysen thrombophlebitis Rate. Ein Stickstoffatom im Heterocyclus kann gegebenenfalls quarternisiert sein.

A nitrogen atom in the heterocycle may optionally be quaternized. Es wird bevorzugt, dass wenn die Gesamtzahl von S- und O-Atomen im Heterocyclus eins überschreitet, diese Heteroatome vorzugsweise nicht benachbart zueinander sind. It is preferred that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds one, these heteroatoms are not adjacent to each other preferably. It is preferred that the total number of S and O atoms in the heterocycle is not more than one.

Wie hierin verwendet, soll der Begriff "aromatisches heterocyclisches System" oder "Heteroarylrest" einen stabilen 5- 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder einen 7- 8- 9- oder gliedrigen Analysen thrombophlebitis Rate heterocyclischen aromatischen Ring bedeuten, welcher aus Kohlenstoffatomen und aus 1, 2, 3 oder 4 unabhängig aus N, NH, O und S ausgewählten Heteroatomen besteht. As used herein, the term "aromatic heterocyclic system" or "heteroaryl group" mean a stable 5- 6- or 7-membered monocyclic or bicyclic or 7- 8- Analysen thrombophlebitis Rate, 9- or membered bicyclic heterocyclic aromatic ring which which consists of carbon atoms and from 1, Analysen thrombophlebitis Rate, 2, 3 or 4 independently selected from N, NH, O, and S heteroatoms.

Es muss angemerkt werden, Analysen thrombophlebitis Rate, dass die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen im aromatischen Heterocyclus nicht mehr als eins ist. It must be noted that the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than one, Analysen thrombophlebitis Rate.

Ebenso sind kondensierte Ringe und Spiroverbindungen, welche zum Beispiel vorstehende Heterocyclen enthalten, eingeschlossen, Analysen thrombophlebitis Rate. Likewise, condensed rings and spiro compounds containing, for example, Analysen thrombophlebitis Rate, above heterocycles included.

Wie hierin verwendet, bezeichnet "pharmazeutisch verträgliche Salze" Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die Stammverbindung durch Erzeugen saurer oder basischer Salze davon modifiziert wird. As used herein, "pharmaceutically acceptable salts" derivatives of the disclosed compounds wherein the parent compound is modified by generating acid or base salts thereof.


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Die regulatorischen T Zellen können hierbei sowohl polyklonal als auch mit spezifischen Antigenen aktiviert sein, Analysen thrombophlebitis Rate. The regulatory T cells can hereby be activated with specific antigens both polyclonal. Die Aktivierung kann in vitro oder bereits in vivo erfolgt sein. The activation can be carried out in vitro or in vivo already. Im Organismus existieren spezifische T-Zellen, die nicht erwünschte Immunreaktionen wie zum Beispiel gegenüber körpereigenen Strukturen Autoantigenen aktiv unterdrücken.

Exist within the organism-specific T cells actively suppress unwanted immune responses, such as to the body's own structures autoantigens. Sie Analysen thrombophlebitis Rate als regulatorische T- Zellen Treg bezeichnet. They are known as regulatory T cells Treg. Regulatorische T-Zellen sind essentiell Analysen thrombophlebitis Rate der lebenslangen Erhaltung der peripheren Toleranz gegenüber Autoantigenen beteiligt. Regulatory T cells are essential and lifelong maintenance of peripheral tolerance to autoantigens involved.

Sie werden im Oleoresin aus trophischen Geschwüren gebildet, dessen Aktivität jedoch mit zunehmendem Alter stark reduziert ist.

They are made in the thymus, whose activity is greatly reduced with age. Regulatory T cells can lead to the suppression of anti-tumor responses Onizuka et al, Cancer Res Dagegen können verminderte Anzahlen von Treg oder funktionale Veränderungen von Treg zu Autoimmunkrankheiten führen, in deren Verlauf dann körpereigene Strukturen wie Fremdstoffe oder Pathogene unkontrolliert attackiert werden. In contrast, reduced numbers of Treg or functional alterations in Treg may lead to autoimmune diseases, the body's own structures as foreign substances or pathogens are attacked in an uncontrolled manner then.

Tregs sind an der Aufrechterhaltung der immunologischen Selbsttoleranz beteiligt, indem sie die Aktivierung autoreaktive T-Zellen unterbinden. Tregs are involved in the maintenance of immunologic self-tolerance, by preventing the activation of autoreactive T cells.

Sie sind in der Lage, Analysen thrombophlebitis Rate, sowohl die Cytokinproduktion als auch die Proliferation solcher potentiell pathogener T-Zellen zu supprimieren. You are able to suppress both cytokine production and proliferation of such potentially pathogenic T cells. Da der CD25 Rezeptor auch von Sub- populationen nicht-regulatorischer T-Zellen ausgeprägt wird, kann dieser Marker nur bedingt zur Analyse und Anreicherung von Treg verwendet werden Insbesondere aber kann CD25 nicht zur Identifizierung und Separation von aktivierten, Antgen-spezrfischen regulatonschen T Zellen verwendet werden Since the CD25 receptor is also pronounced sub populations of non-regulatory T cells, these markers may be used under Analysen thrombophlebitis Rate conditions for the analysis and enrichment of Treg particular CD25 but can not be used for the identification and separation of activated T cells Antgen-spezrfischen regulatonschen become.

Insbesondere ist jedoch die Identifizierung aktivierter Treg nach Stimulation mit definierten Antigenen anhand spezifischer Aktivierungsmarker nicht möglich. Die Aktivierung von regulatorischen Th-Zellen führt zur zwar zur verstärkten Expression von CD25 und CD38, die aber wie alle anderen beschriebenen T- Zellaktivierungsmarker auch in anderen T-Zellen exprimiert werden, so dass bisher keine Antigen- spezifischen Treg anhand spezifischer Aktivierungsmarker separiert werden können.

In particular, however, the identification of activated Treg after stimulation with defined antigens using specific activation markers is not possible, Analysen thrombophlebitis Rate.

Solche Experimente können in der Praxis sehr komplex und schwierig in der Durchführung sein, Analysen thrombophlebitis Rate. Such experiments can be very complex and difficult to implement in practice. Finally, it should be noted that there may be the binding of antibodies to a transverse connection cross-linkingcapping and internalization of the relevant marker. Hierdurch kann die Zellfunktion eingeschränkt werden.

In this way cell function may be limited. Auch wenn Fab-Fragmente verwendet werden, sind die betreffenden Marker maskiert und können unter Umständen in ihrer Funktion beeinträchtigt sein. Although Fab fragments are used, the marker in question are masked and can be impaired in their function under certain circumstances. The only described so far specific markers FoxP3 can Analysen thrombophlebitis Rate be Krampfadern an den Beinen der Frauen following recent studies in non-regulatory T cells Fontenot JDHori S, et al.

Wiederum stellt sich zusätzlich das Problem, dass nur die Gesamheit der Treg identifiziert werden kann, nicht aber Treg spezifisch für zuvor definierte Antigene. Again, in addition, the problem arises that only across and within the Treg can be identified, but not Treg specifically defined for previously antigens, Analysen thrombophlebitis Rate. The particular time can be determined for example by checks, preferably regular checks.

Es ist beispielsweise möglich, dass im wesentlichen in 30 Minuten Abständen eine Probenentnahme oder eine direkte Beobachtung dahingehend erfolgt, Analysen thrombophlebitis Rate, ob die aktivierten regulatorischen Th-Zellen den Marker als diskriminativen Marker ausgeprägt haben, Analysen thrombophlebitis Rate.

It is possible for example that is essentially a minute intervals, a sampling or a direct observation as to whether the activated regulatory Th cells have pronounced the marker as a discriminative marker. The multiple, preferably regular inspections are, accordingly, regular observations of the system directly by a specialist or by Thrombophlebitis Leisten Symptome analytical instruments or mechanisms at intervals of 5, 10, 15, 30, 45 minutes, preferably one-hour intervals.

This time data refers to the usual Analysen thrombophlebitis Rate conditions, the skilled worker for the activation of T-cells. Werden deutlich höhere oder niedrigere oder auch nur geringfügig höhere oder niedrigere Temperaturen gewählt, oder aber Zusätze ins System gegeben, die eine Aktivierung hemmen oder sti- mulieren, Analysen thrombophlebitis Rate, kann sich der Zeitraum verlängern oder aber verkürzen.

Significantly higher or lower or even slightly higher or lower temperatures selected, or optionally additives into the system that inhibit activation or Analysen thrombophlebitis Rate STI, the period may be extended or shortened. Of course, the expert knows that he always finds on removal of T cells from in vivo systems in a mixture of cells, some cells that are already activated and accordingly trained BB receptor.

The Treg cells are not stimulated through the BB receptor but on the presence of strong activation stimuli such as CD3. According to the aforementioned revelations an expert believes that much of the so-called fresh Treg cells BB not expresses. For this purpose, all known to those skilled marker for the exclusion or the depletion of non-regulatory cells can be used in combination.

Besonders bevorzugt ist aber die Verwendung des BB Rezeptors als Marker von lebenden, aktivierten regulatorischen Zellen. Entweder werden direkt aktivierte regulatorische T-Zellen identifiziert oder separiert oder die Aktivierung wird durch Zugabe von Zellen, Proteinen, Peptiden, Pathoge- nen oder anderen Stoffen induziert. Either directly activated regulatory T-cells are identified or separated, or the activation is nen by the addition of cells, proteins, peptides, or pathogenic induced other substances.

In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die überraschende Lehre, Analysen thrombophlebitis Rate, dass insbesondere innerhalb einer Zeitabhängigkeit BB ein spezifischer Marker für aktivierte Treg-Zellen ist, vor allem in einem Zeitraum von 0,5 bis 18 Stunden, bevorzugt 0,5 bis 12 Stunden, besonders bevorzugt 0,5 bis 10 Stunden, ganz besonders bevorzugt zwischen 0,5 und 8 Stunden, Analysen thrombophlebitis Rate, insbesondere in einem Zeitraum von 3 bis 8 Stunden; In another aspect, the invention relates to the surprising teaching that in particular within a time dependence BB, a specific marker for activated Treg cells, especially in a period of 0.

Auch wenn zahlreiche Pa- rameterbestjmmungen im Stand der Technik zeitabhängig erfolgen, ist es im Vergleich zum Stand der Technik überraschend, dass in den og bevorzugten Zeiträumen die Ausprägung des Markers so asymmetrisch innerhalb einer Zellkultur auftritt, dass dieser zur Identifizierung oder Separation von aktivierten regulatorischen Th-Zellen Treg verwendet werden kann.

Although numerous patent rameterbestjmmungen in the art be made time-dependent, it is surprising compared to the prior art is that Analysen thrombophlebitis Rate expression of the marker occurs in the aforementioned preferred time periods so asymmetrically within a cell culture that this for identification or separation of activated regulatory Th cells Treg can be used.

Diese Lehre führt in eine andere Richtung als der gesamte Stand der Technik. This doctrine leads in a different direction than the entire state of the art.

By the disclosure of the inventive teaching of ordinary skill in the art may modify these and extend to equivalent uses. Beispielsweise wird er erkennen, dass die Aktivierung auch über einen Zeitraum von 18 Stunden, wenn dem System bestimmte Inhibitoren zugesetzt werden. For example, it will be appreciated that the activation Thrombophlebitis der unteren Extremitäten Übungen over a period of 18 hours when the system specific inhibitors are added.

Wenn dem System beispielsweise ein Zusatz hinzugefügt wird, der verhindert, dass regulatorische T-Zellen aktiviert werden, dann wäre der Zeitraum der Aktivierung länger als 18 Stunden. If the system, for example, an additive is added which prevents that regulatory T cells are activated, then the period of activation would be longer than 18 hours.

Innerhalb dieses Systems würde der Fachmann eine Zeitdauer von über 18 Stunden als äquivalent zu 18 Stunden ohne einen Zusatz, der verhindert, dass regulatorische T-Zellen aktiviert wer- den, erkennen. Within this system, the skilled person would to recognize a period of Varizen und zu Fuß hours to be equivalent to 18 hours without an additive that prevents regulatory T cells activated advertising.

Der Fachmann versteht die anmeldungsgemäfie Lehre so, dass die Zellen aktiviert werden. The expert understands the anmeldungsgemäfie teaching so that the cells are activated. Dies gilt beispielsweise für die in vitro Versuche. This applies, for example, for in vitro experiments. Dem Fachmann ist aber bekannt, Analysen thrombophlebitis Rate, dass in in vivo Systemen einige Zellen immer aktiviert sein können. Beispielsweise würden immer einige Zellen, die beispielsweise an einem rheumatischen Entzündungsherd entnommen würden, aktiviert sein, so dass in einer entsprechenden Probe regulatorisch aktivierte Zellen vorliegen.

For example, would always be some cells that would be taken for example to a rheumatic inflammation, to be activated so that present in a corresponding sample regulatory activated cells. Dem Fachmann ist auch bekannt, dass beispielsweise direkt aus lymphatischem Gewebe isolierte Treg z. The skilled person is also known that, for example, direct a small portion of the isolated Treg has isolated Treg from lymphoid tissue eg.

As in experiments with mouse cells in which the cells are generally prepared from the spleen weak expression of BBwhereas in peripheral blood-derived Treg no BB expression is detectable. Der Fachmann erkennt aber die Äquivalenz der in vitro und der in vivo Systeme. Bevorzugt müssen die Treg beispielsweise in vitro aktiviert werden, wobei der Fachmann diese Lehre nicht so auslegen würde, dass dies bei ausgewählten Zellen auch der Fall ist, Analysen thrombophlebitis Rate, wenn die Treg direkt aus einem entzündeten Probenmaterial isoliert werden.

Preferably, the Treg have to be activated, for example, in vitro, the skilled person this teaching would not be interpreted so that this is also the case at selected cells when the Treg be isolated directly from an infected sample material.

In einer solchen Situation ist es denkbar, die Zellen ohne Aktivierung direkt anhand ihrer BB Expression zu isolieren, Analysen thrombophlebitis Rate. In such a situation, it is conceivable to isolate the cells without activation directly by their BB expression. Unter der Annahme, dass die Treg direkt Analysen thrombophlebitis Rate Ort der Entzündung in vivo aktiviert worden sind, ist es bevorzugt, solche Zellen zu isolieren, in vitro zu expandieren und sie z.

Assuming that the Treg have been activated directly at the site of inflammation in vivo, it is preferred to isolate those cells to expand in vitro and they explode to reinfun- for therapy z.

Die Erkenntnis der zeitlichen Ausprägung eines diskriminativen Markers insbesondere in einem Zeitraum von ungefähr oder im wesentlichen 0,5 bis 8 Stunden einer Aktivierung beispielsweise in in vitro Kulturen bzw. The realization of the temporal expression of a discriminative marker Analysen thrombophlebitis Rate particular in a period of approximately Thrombophlebitis obere Extremität nach Katheter substantially 0.

Je nach Temperatur des Systems kann sich der Zeitraum von ungefähr 0 bis 18 Stunden, bevorzugt ungefähr 0,5 bis 12 Stunden, besonders bevorzugt von ungefähr 0,5 bis Analysen thrombophlebitis Rate Stunden, Analysen thrombophlebitis Rate, ganz besonders bevorzugt von ungefähr 0,5 bis 8 Stunden, insbesondere in einem Zeitraum von ungefähr 3 bis 8 Stunden, bevorzugt ungefähr 4 Stunden verschieben, Analysen thrombophlebitis Rate.

Depending on the temperature of the system, the period of about 0 to 18 hours can preferably about 0. Hiemach können die Zellen eingefroren werden, oder man friert sie vor dem Trennungsverfahren ein. Hiemach Analysen thrombophlebitis Rate cells can be frozen, or you will freeze before the separation process. Falls die Zellen für einen längeren Zeitraum gelagert werden, ist es bevorzugt sie bei Temperaturen um 0 C oder in flüssigen Stickstoff einzufrieren, um zu garantieren, dass sie nach dem Auftauen wieder verwenden werden können.

If the cells are stored for a longer period, it is preferred it at temperatures of about 0 C or frozen in liquid nitrogen, in order to guarantee that they can be used again after thawing. Sobald Analysen thrombophlebitis Rate, können die Zellen entweder direkt für therapeutische Zwecke oder in vitro Versuche verwendet werden oder durch die Verwendung von Wachstumsfaktoren, Antigenen, Zellen usw, Analysen thrombophlebitis Rate. Once thawed, the cells can either be used directly for therapeutic purposes or in vitro tests or by the use of growth factors, antigens, cells, etc.

Bevorzugt ist es, Analysen thrombophlebitis Rate regulatorischen Th-Zellen aus einem Zellgemisch zu identifizieren und zu isolieren. It is preferred Nacht Krämpfe Wadenbeine identify the regulatory Th cells from a cell mixture and isolate is.

The cells can be obtained from animal tissues for example, from the spleen or lymph nodes of an animal. Die Zellen können auch Teil einer Blutprobe sein, zB von einer Versuchperson oder menschlichem Patienten, besonders bevorzugt aus einer peripheren Blutprobe.

The cells may also be part of a blood sample, for example from a subject or human patient, more preferably from a peripheral blood sample. Activated regulatory Th cells are directly able to suppress the activity of T cells. In animal models it has been shown that activated regulatory T cells may inhibit the development of autoimmune diseases, transplant rejection reactions and allergic reactions.

In Analogie dazu vermutet man, dass aktivierte regulatorische T-Zellen auch beim Menschen die Entstehung von chronischen Immunreaktionen verhindern können. Analysen thrombophlebitis Rate analogy, it is believed that activated regulatory T cells can prevent the onset of chronic immune responses in humans, Analysen thrombophlebitis Rate.

The activation takes place in this case preferably by means of Sind, können Krampfadern geheilt werden, antibodies, peptides, proteins, chemical compounds or mixtures of such substances or pathogens or cells.

For this purpose, antibodies, peptides, proteins, chemical compounds or mixtures Analysen thrombophlebitis Rate such substances or pathogens or Krampfadern zerkratzt Vene may be used. Die Zellen die nach der Erfindung separiert werden stammen im Allgemeinen von einer in vivo Quelle ab und reflektieren daher den immunologischen Status des Spenders in Bezug auf die Anzahl, Analysen thrombophlebitis Rate, den Standort und die T Zellantigenrezeptorspezifität der Treg Zellen wieder.

The cells originate are separated according to the kaufen für die Behandlung von Krampfadern is generally of an in vivo source, and therefore reflect the immunological status of the donor in terms of the number, location, and the T cell antigen receptor specificity of Treg cells, Analysen thrombophlebitis Rate.


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